В 1920 году это помещение было передано Государственному театру комической оперы под руководством К. Марджанова. А в 1921 году в отремонтированном подвале открыли кабаре «Хромой Джо», сразу ставшее знаменитым. В нем по окончании спектаклей, ведущие актеры петроградских театров каждую ночь разыгрывали небольшие веселые сценки и интермедии. А на театральной сцене, в основном, ставилась неовенская оперетта.

В 1929 году здесь обосновался только что созданный в Петербурге «Мюзик-Холл», музыкальной частью которого заведовал композитор И. Дунаевский, хореографической — К. Голейзовский. Среди участников программы нового театра значился и Теа-джаз под управлением молодого Л. Утесова. Здесь начинала свой творческий путь в будущем знаменитая комическая актриса Г. Богданова-Чеснокова.

В 1938 году здание было передано Ленинградскому театру музыкальной комедии. В новом помещении театр открыл свой очередной сезон комической оперой французского композитора Д. Обера «Черное домино».

Санкт-Петербургский государственный театр Музыкальной комедии был организован осенью 1929 года в здании бывшего Народного дома и открылся 17 сентября одной из лучших оперетт того времени - «Холопкой» Н. Стрельникова. В труппу вошли наиболее талантливые и опытные артисты «Музыкальной комедии» (антреприза М. Ксендзовского и А. Феона), а также ведущие артисты гастролировавшей в Ленинграде оперетты из Харькова.

В 30-е годы театр постепенно стал своеобразным центром по созданию оперетт на современные темы, к работе над которыми привлекались лучшие композиторы того времени: Б. Александров, И. Дунаевский, Н. Стрельников и другие.

На долю Ленинградского театра музыкальной комедии выпала особая судьба — стать единственным театром, проработавшим в осажденном городе все 900 дней блокады. Работа коллектива театра под непрерывными бомбежками и обстрелами, при отсутствии еды и тепла явилась примером подлинного патриотизма и беззаветного служения Родине.

В декабре 1941 года соседний дом был разрушен прямым попаданием бомбы, пострадало и здание театра. 24 декабря в зрительном зале в последний раз поднялся занавес, а на следующий день очередной спектакль уже шел на подмостках Александринского театра, пустовавшего после эвакуации его труппы.

В послевоенные годы на сцене «Музкомедии» активно ставились оперетты современных и уже очень хорошо известных авторов: В. Соловьева-Седого, Ю. Милютина, И. Дунаевского, О. Фельцмана, Э. Жарковского, А. Петрова. В это время расцвел талант блистательной Г. Богдановой-Чесноковой. Начинался один из периодов расцвета театра, когда коллективом руководили такие выдающиеся мастера, как режиссер Ю. Хмельницкий и дирижер Г. Дониях.

С 1972 по 1988 годы театр возглавлял заслуженный деятель искусств РСФСР Владимир Воробьев. С его приходом начался совершенно новый этап, который помог найти коллективу оригинальное творческое лицо, воспитать актера, обладающего острым чувством современности, способного с психологической достоверностью создавать образы героев М. Шолохова, А. Гайдара, Б. Брехта, А. Чехова, А. Сухово-Кобылина, К. Гольдони. Труд коллектива ознаменовался появлением таких знаменитых спектаклей как «Свадьба Кречинского», «Дело», «Труффальдино» и «Жар-птица» А. Колкера, «Свадьба с генералом» Е. Птичкина, вошедших в «Золотой фонд» отечественного музыкального театра.

К 80-м годам театр остро нуждался в капитальном ремонте. Этот тяжелый этап длился почти 10 лет. Труппа кочевала по Домам культуры и, естественно, была лишена возможности полноценно и продуктивно работать. В результате за эти годы театр потерял своего привычного зрителя.

Пришедший в 1995 году художественный руководитель театра Александр Белинский форсировал ремонт, и весной 1996 года, наконец, открылась заново оборудованная Малая сцена (которой не было ранее). Наконец, вслед за Малой, открылась и Большая.

С 2005 года театр возглавляет генеральный директор Юрий Шварцкопф. Он поставил перед театром сложные задачи – вернуть публику, любящую оперетту, взрастить нового зрителя, ставить красочные спектакли, достойные жанра.

Этапной стала постановка оперы-буфф основоположника жанра Жака Оффенбаха «Синяя борода» в постановке режиссера с мировым именем Юрия Александрова. Эта работа не прошла бесследно – исполнительница главной роли Т. Таранец была удостоена Высшей театральной премии Санкт-Петербурга «Золотой софит» в номинации «Лучшая женская роль в музыкальном театре».

Заключив договор о сотрудничестве с Будапештским театром оперетты, «Музкомедия» привнесла на петербургскую сцену европейскую исполнительскую школу и приобрела бесценный опыт постановки спектаклей силами одного из лучших опереточных театров мира. Так в репертуаре появились «Веселая вдова», «Баядера» «Графиня Марица», «Баронесса Лили», «Парижская жизнь», поставленные такими известными в жанре величинами, как Миклош Габор Кереньи, Миклош Синетар и Аттила Береш.

В результате, по итогам сезона 2006-2007 года Санкт-Петербургский государственный театр Музыкальной комедии был удостоен Высшей театральной премией Санкт-Петербурга «Золотой софит» в номинации «Лучший музыкальный проект сезона» за возрождение классической оперетты за спектакли «Веселая вдова», «Сильва», «Баядера» и «Баронесса Лили».

В 2008 году театр впервые за свою почти 80-летнюю историю был номинирован на соискание Национальной премии «Золотая маска», и заслуженная артистка России Валентина Кособуцкая была удостоена этой награды за исполнение роли Кристины в оперетте «Баронесса Лили». А в мае того же года за исполнение ведущих ролей в этом спектакле шести солистам театра была вручена Премия Правительства Санкт-Петербурга в области литературы, искусства и архитектуры.

В 2008 году Санкт-Петербургский театр музыкальной комедии вошел в состав Европейского союза музыкальных театров, упрочив свое положение на международной арене и подтвердив готовность к открытому творческому диалогу. Уверенную позицию театра подтвердили выступления коллектива на международных фестивалях в Сербии и Румынии.

С 2007 года почетную должность главного приглашенного дирижера занимает в театре известный мастер венской оперетты Питер Гут (Австрия).

Когда классическая оперетта вернула себе на сцене «Музкомедии» все права, внутри театра началось утверждение еще одной составляющей репертуара – мюзикла. Опробовав силы коллектива на спектаклях «Оливер!» и «Чикаго», осуществленных приглашенными иностранными бригадами с участием артистов труппы, Юрий Шварцкопф пошел на беспрецедентный на тот момент шаг. Выступив в качестве продюсера проекта, он заключил договор с корпорацией VBW на право показа в Санкт-Петербурге легендарного мюзикла Романа Полански «Бал вампиров». Масштабный проект ценой 1,5 миллиона евро, реализованный на средства, полностью изысканные театром, окупился в самый короткий срок и стал настоящим зрительским хитом последних трех сезонов. Спектакль-сенсация собрал огромную армию поклонников по всей стране и за ее пределами. Впервые за долгое время не из Санкт-Петербурга в Москву, а наоборот ехали тысячи фанатов. Спектакль принес театру еще три «Золотые маски» и вошел в историю «Музкомедии» как абсолютно успешный коммерческий проект. А Юрий Шварцкопф как продюсер спектакля был удостоен Премии Правительства Санкт-Петербурга в области литературы, искусства и архитектуры за 2011 год «За достижения в области музыкально-сценического искусства».

За «Балом вампиров» последовали не менее интересные лицензионные постановки, осуществленные интернациональными постановочными бригадами. Это и детский мюзикл «Аладдин» – копродукция со знаменитой компанией «Дисней». И новинка бродвейской сцены – спектакль-биография «Чаплин», исполнитель главной роли в котором артист Евгений Зайцев был отмечен Высшей театральной премией «Золотой софит» по итогам театрального сезона 2013/2014 годов, и который в 2015-м году принес театру сразу три «Золотые маски»: за лучший спектакль и лучшие мужскую и женскую роли в жанре оперетты и мюзикла.